淺析GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑

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1、淺析 GLP-1受體激動劑與 DPP-4抑制劑 GLP-1與 2型糖尿病 利拉魯肽的研發和優勢 腸促胰素類藥物的比較 利拉魯肽的儲存和使用 主要內容 葡萄糖 -細胞 數 量減少 -細胞 肥大 胰 島素缺乏 高 胰高糖素血癥 + 葡萄糖 攝取 肝 葡萄糖 輸出 + -細胞 功能失調 -細胞 功能失調 Unger RH. Metabolism. 1974;23:581. 2型糖尿病患者胰島功能失調 既往各種治療 2型糖尿病的藥物 葡萄糖吸收 肝糖過度生成 細胞功能失調 胰島素抵抗 DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281303. Buse JB et al

2、. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. 2003:14271483. 胰腺 葡萄糖 肌肉和脂肪組織 肝臟 二甲雙胍 噻唑烷二酮類 二甲雙胍 磺脲類 格列奈類 噻唑烷二酮類 糖苷酶抑制劑 胃腸道 二甲雙胍 胰島素 胰島素 胰島素 6.2% 正常值上限 HbA 1c 中位數 (% ) 常規治療 * 時間 (年 ) 羅格列酮 格列苯脲 二甲雙胍 胰島素 UKPDS 6 7 8 9 隨機化后時間(年) 2 4 6 8 10 0 7.5 8.5 6.5 推薦治療達標目標 15 mmol/L則加用磺脲類 ,胰島素和 /或二甲雙胍 美國糖尿病學會

3、臨床實踐指南 . UKPDS, n=1704 以往的治療增加體重和低血糖風險 體重( kg ) 低血糖發生率 * ( % ) 羅格列酮 二甲雙胍 格列本脲 p15 mmol/L則加用磺脲類 ,胰島素和 /或二甲雙胍 胰島素 格列本脲 二甲雙胍 12年中體重增加最高達 8kg 胰高糖素樣肽 -1(GLP-1)是重要的腸促胰素 一種由 31個氨基酸組成的肽鏈 1 由 胃腸道 L-細胞分泌的胰高糖素原剪切而 成 1 由進食刺激分泌 (直接腔內刺激和間接神 經刺激 )2 腸促胰素家族成員 腸促胰素是天然血糖調節肽 GIP (葡萄糖依賴的促胰島素多肽)是另 一種腸促胰素 2 1. Drucker et

4、al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker 368:16961705 胰腺 胃 心臟 大腦 肝 Adapted from Baggio 132;213157 腸 心血管保護功能 飽腹感 學習能力和保護神 經系統 (動物實驗 ) 胃排空 葡萄糖生成 葡萄糖依賴性胰島素分泌 胰島素合成 葡萄糖依賴性胰高糖素 分泌 GLP-1具有多種重要生理作用 GLP-1 L細胞分泌 GLP-1 被 DPP-4 分解 GLP-1降糖具有葡萄糖濃度依賴性 安慰劑 (PBO) 人 GLP-1 Nauck et al. Diabetologia 1993

5、;36:7414 300 200 100 0 胰島素 (pm ol/L) 時間 (分 ) -30 0 60 120 180 240 * * * * * * * * 輸注 胰高糖素 (pmo l/L ) -30 0 60 120 180 240 20 10 0 時間 (分 ) * * * * 輸注 血糖 (mmol /L) 15 10 5 0 -30 0 60 120 180 240 * * * * * * * 時間 (分 ) 輸注 270 180 90 0 血糖 (mg/dL) Mean (SE); n=10; *p0.05; type 2 diabetes patients (n=10) 時

6、間 (分 ) 胰島素反應(胰島素, mU /L ) nm ol/L 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 80 60 40 20 0 180 60 120 0 2型糖尿病患者腸促胰素效應降低 對照組 (n=8) 2型糖尿病患者 (n=14) 時間 (分 ) 胰島素反應(胰島素, mU /L ) nm ol / L 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 80 60 40 20 0 180 60 120 0 口服葡萄糖 靜脈注射葡萄糖 腸促胰素效應 2型糖尿病患者腸促胰素效應 降低 Adapted with permission from Nauck M et al.

7、Diabetologia. 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. 藥理濃度的 GLP-1可更好的恢復降糖作用 生理水平 GLP-11 (15 mM 高糖鉗夾 ) 藥理水平 GLP-12 (15 mM 高糖鉗夾 ) 0 0 30 60 90 120 時間 (分 ) 1000 2000 3000 4000 5000 6000 胰島素 (pm ol/ L) GLP-1 輸注時間 (0.5 pmol/kg/min) 0 1000 2000 3000 4000 0 30 60 90 120 時間 (分 ) 胰島素 (pm ol/ L) 5000 60

8、00 GLP-1 輸注時間 (1.0 pmol/kg/min) 血漿 GLP-1: 46 pM 健康人 血漿 GLP-1: 41 pM 2型糖尿病患者 血漿 GLP-1: 126 pM 2型糖尿病患者 Vilsbll et al. Diabetologia 2002;45:11119.9 Hjberg et al. Diabetologia 200810 由于 2型糖尿病患者 GLP-1分泌量減少,需要體外補充藥理濃度的 GLP-1 GLP-1與 2型糖尿病 利拉魯肽的研發和優勢 腸促胰素類藥物的比較 利拉魯肽的儲存和使用 主要內容 2型糖尿病患者 (n=6) 正常人 (n=6) 靜脈推注 G

9、LP-1 (15 nmol/L) Int act GLP -1 (pmol /L) 時間 (分鐘 ) 5 5 15 35 45 0 500 1000 25 被 DPP-4降解失活 7 37 9 Lys His Ala Thr Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Ala Ala Gln Lys Phe Glu Ile Ala Trp Leu Gly Val Gly Arg 酶切 高清除率 (49 L/min) T=1.52.1 分鐘 (IV bolus 2.525.0 nmol/L) Adapted from Bjerre Kn

10、udsen. J Med Chem 2004;47:412834; Vilsbll. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2204 人 GLP-1半衰期短,臨床應用受限 在多個位點?;?GLP-1可實現一天一次注射 類似物 ?;稽c 取代物 藥性 (pM) 半衰期 (小時 ), 豬 GLP-1(7-37) 55 19 1.2 K18R26,34-GLP-1 K18 -Glu-C16 35.2 6.2 - K23R26,34-GLP-1 K23 -Glu-C16 30.1 3.3 20 2 R34-GLP-1 liraglutide K 26 -Glu-C16 61.

11、0 7.1 14 2 K27R26,34-GLP-1 K27 -Glu-C16 36.3 0.3 - R26-GLP-1 K34 -Glu-C16 121 26 13 K36R26,34 -GLP-1 K36 -Glu-C16 36.4 2.1 12 1 K38R26,34-GLP-1 K38 -Glu-C16 53.0 2.8 3 Bjerre Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649 利拉魯肽同型物的半衰期與脂肪酸側鏈長度有關 Madsen et al. J Med Chem 2007;50(24):612632 C11 脂肪酸 C16脂肪酸 (利拉魯

12、肽 ) C12脂肪酸 C18脂肪酸 0 12 24 36 48 60 72 10 100 1000 10000 時間 (小時 ) 血藥濃度 (pM) 利拉魯肽是每日注射一次的人 GLP-1類似物 Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794 天然人 GLP-1 被 DPP-4降解 利拉魯肽 C-16棕櫚酰脂肪酸 與人 GLP-1氨基酸同源性高達 97%; 通過?;c白蛋白結合;七聚物構型 皮下吸收緩慢 不易被 DPP-4降解 半衰期達 13小時 利拉魯肽在皮下組織中吸收延遲 血液中的單體

13、與白蛋白結合 避免被腎臟快速清除 肽鏈 脂肪酸 藥物制劑和皮下組織中的七聚體 Steensgaard et al. Diabetes 2008; 57 (suppl. 1):A164 (abstract 552-P) 其機制為利拉魯肽形成了七聚體的結構 利拉魯肽 可達到穩定的高藥理學濃度 Agers et al. Diabetologia 2002;45:195202 單變量模式:給藥 3次后達到穩態 血漿利拉魯肽 (pmol /L ) 時間 (天 ) 2 12 6 8 10 4 6000 4000 2000 8000 9 11 7 3 1 5 13 30個基準點制成的曲線模型 每日一次利拉魯

14、肽可 24h控制血糖 安慰劑 利拉魯肽 (6 g/kg 每日一次,皮下注射 ) 血糖 (mm ol/ L) 注射 (08:00) 注射后時間 (h) 血糖 (m g/ dL ) 0 0 4 8 12 16 20 24 6 8 10 12 14 100 180 220 260 140 Degn et al. Diabetes 2004;53:118794 利拉魯肽藥代動力學特點 類似于天然 GLP-1的代謝方式,代謝過程緩慢 DPP-4切斷自 N端的 Ala8 Glu9間位點 中性肽鏈內切酶( NEP)將利拉魯肽降解為數個小片段代謝產物 體內代謝完全 僅 6和 5的代謝產物經尿液和糞便排出 泌尿

15、系或胃腸道內未見完整的利拉魯肽 Malm-Erjefalt M. Drug metabolism and disposition 2010; 38(1944-53). 腎臟或肝臟受損患者體內利拉魯肽藥代動力學 1. Jacobsen L et al. Diabetes 2007;56(Suppl. 1):A137 2. Flint A et al. Diabetes 2007;56(Suppl. 1):A145 7000 5000 4000 3000 6000 2000 0 0 10 20 30 40 50 60 70 1000 注射后時間 (小時 ) 10000 8000 6000 4000

16、 2000 0 0 10 20 30 40 50 60 70 注射后時間 (小時 ) 終末期 利拉魯肽 濃度 ( pm ol/ L) 正常 輕度 中度 重度 腎組 腎臟受損 1 正常 輕度 中度 重度 肝臟組 肝臟受損 2 肝腎功能受損的患者利拉魯肽藥物暴露劑量未增加 Early use of liraglutide 利拉魯肽 3期臨床試驗涵蓋了 T2DM治療的各個階段 飲食 /運動 開始一種口服藥 增加第二種口服藥 增加第三種口服藥 或開始胰島素 Liraglutide monotherapy vs. SU LEAD-3 Liraglutide + met vs. SU + met LEAD

17、-2 Liraglutide + SU vs. TZD + SU LEAD-1 Liraglutide + met + TZD vs. met + TZD LEAD-4 Liraglutide + met + SU vs. glargine + met + SU LEAD-5 Liraglutide + met and/or SU vs. exenatide + met and/or SU LEAD-6 Liraglutide + met vs. sitagliptin + met Lira vs. DPP-4i Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;2

18、6878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD- 5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010:375;1

19、44756 (Lira vs. DPP-4i); 1796 study, Novo Nordisk, data on file. LEAD, Liraglutide Effect and Action in Diabetes; TZD, thiazolidinedione; met, metformin Liraglutide + met vs. SU + met 1796 (China) 與對照藥物相比,利拉魯肽可降低 HbA1c 1.21.6% LEAD-1 聯合 SU LEAD-2 聯合 MET LEAD-4 聯合 MET+TZD LEAD-5 聯合 MET + SU LEAD-3 單藥

20、治療 * * * * * Hb A 1c 下降 (% ) Change in HbA1c for overall population (LEAD-4,-5,-6, Lira vs Sita); add-on to diet and exercise failure (LEAD-3); or add-on to previous OAD monotherapy (LEAD-2,-1). *p0.01, *p0.0001 vs. active comparator. Data from core trials LEAD-6 聯合 MET SU * Lira vs. sita 聯合 MET * *

21、 Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg Glimepiride Rosiglitazone Glargine Placebo Exenatide Sitagliptin 8.3 8.2 8.6 8.5 8.4 8.5 8.5 8.4 8.4 8.3 8.4 8.4 8.4 8.3 8.2 8.1 8.4 8.4 8.5 8.3 8.4 8.3 基線 HbA1c (%) LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1)

22、; Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (lira vs.

23、 sita) * * 利拉魯肽較磺脲類藥物低血糖風險低 利拉魯肽低血糖風險低,主要歸因于葡萄糖濃度依賴的機制 利拉魯肽治療的低血糖發生率明顯低于格列美脲 (p0.0001) HbA1C 數值更低時,格列美脲組的低血糖發生率增加 Gough et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A208 (764-P) 低血糖事件 /患者年 26 周 HbA1c (LOCF) 6 5 4 3 2 1 0 6 6.5 7 7.5 8 磺 脲類 (格列美 脲 ) 利拉 魯肽 1.2 mg 利拉 魯肽 1.8 mg LEAD研究薈萃分析 : 僅利拉魯肽可改善 細胞功能的兩個指標 *p0.

24、0001 和 *p0.05 vs.利拉魯肽 1.8 mg; p0.0001 和 p0.001 vs. 利拉魯肽 1.2 mg BID, 每日兩次 ; HOMA-B, -細胞功能評價穩態模型; OD, 每日一次 ; P/IR, 胰島素原:胰島素比值 : -細胞壓力測定 Matthews et al. Diabetes 2010;59 (Suppl 1): A401 (1513-P) 早期使用利拉魯肽可以顯著改善 2型糖尿病的 細胞功能 治療 利拉魯肽 利拉魯肽 羅格列酮 格列美脲 艾塞那肽 安慰劑 與對照藥物相比,利拉魯肽可降低體重達 3.4 kg LEAD-1 聯合 SU LEAD-2 聯合

25、MET LEAD-4 聯合 MET + TZD LEAD-5 聯合 MET + SU LEAD-3 單藥治療 * * * * * * * 體重的變化 (k g) LEAD-6 聯合 MET SU * Lira vs. Sita 聯合 MET * * * * *p0.01, *p0.0001 vs. active comparator; p0.01, p0.0001 vs. placebo. Active comparators vs. placebo not shown. Data from core trials Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg G

26、limepiride Rosiglitazone Glargine Placebo Exenatide Sitagliptin LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430

27、(LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (lira vs. sita) 利拉魯肽降低收縮壓可達 6.7mmHg Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et

28、 al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Buse et al. Lancet 2009;374 (9683):3947 (LEAD-6); Colagiuri et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A16 (LEAD-1-5) SBP 變化 (m m Hg) 與 SU合用 LEAD-1 與 Met合用 LEAD-2 與 Met+TZD合用 LEAD-4 與 Met+SU合用 LEAD-5 單藥治療 LEAD-3 1 5 6 7

29、 4 3 2 1 0 2.8 2.6 2.8 6.7 利拉魯肽 1.8 mg 利拉魯肽 1.2 mg 5.6 4.0 2.3 2.1 3.6 * * * * * * 與 Met SU合用 LEAD-6 2.5 2.0 0.7 0.4 0.5 0.9 1.1 * vs. 對 照 藥 有 顯 著差異 格 列 美 脲 格 列 美 脲 艾 塞 那 肽 甘 精 胰 島 素 安 慰 劑 羅 格 列 酮 復合終點 (HbA1c7.0%, 無體重增加和低血糖 )達標率高 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 達標比率 (%) 利拉魯肽 1.8 mg (n=1363) 利拉魯肽 1.2 mg

30、(n=896) 8%*, 格列美脲 (n=490) 6%*, 羅格列酮 (n=231) 15%* 甘精胰島素 (n=232) 艾塞那肽 (n=231) 8%*, 安慰劑 (n=524) 利拉魯肽 1.8 mg (n=214) 利拉魯肽 1.2 mg (n=210) 14%*, 西格列汀 (n=210) LEAD 研究 利拉魯肽 vs. 西格列汀 Liraglutide 1.8 mg is superior (*p0.01; * p0.0001); Liraglutide 1.2 mg is superior ( p0.0001) Percentages are from logistic re

31、gression model adjusted for trial, previous treatment and with baseline HbA1c and weight Zinman et al, Diabetologia 2009;52(Suppl 1):S292; Pratley et al. Lancet 2010;375:1447-56 50 39% 32%* 24%* 46% 35%* GLP-1與 2型糖尿病 利拉魯肽的研發和優勢 腸促胰素類藥物的比較 利拉魯肽的儲存和使用 主要內容 腸促胰素的兩種治療機制 Drucker. Expert Opin Invest Drugs

32、 2003;12:87100; Ahrn. Curr Diab Rep 2003;3:36572 GLP-1 釋放 食物攝入 活性的 GLP-1(7-36) DPP-4 抑制劑 DPP-4 GLP-1 受體激動劑 無活性的 GLP-1 (9-36) Slide No 31 目前腸促胰素治療的基本藥物分類 人 GLP-1類似物 如:利拉魯肽 基于 exendin-4治療 如:艾塞那肽 GLP-1受體 激動劑 DPP-IV抑制劑 如:西格列汀等 基于腸促胰素的 治療 利拉魯肽在多方面優于艾塞那肽 利拉魯肽 艾塞那肽 用法 QD BID 同源性 高 (97%) 低 (53%) 抗體是否影響降糖療效

33、無影響 高滴度影響降糖 惡心持續時間 短 長 HbA1C降幅 大 較小 Buse JB et al. Lancet 2009;374:39-47 利拉魯肽療效強于西格列汀 利拉魯肽 西格列汀 用法 注射 口服 HbA1C降幅 大 較小 降低體重幅度 大 中性 惡心持續時間 稍長 短 低血糖發生率 低 低 Pratley R, et al. The International Journal of Clinical Practice 2011,6,4,397-407 GLP-1與 2型糖尿病 利拉魯肽的研發和優勢 腸促胰素類藥物的比較 利拉魯肽的儲存和使用 主要內容 利拉魯肽使用簡單方便 規格 3ml: 18mg/支(預填充注射筆) 每日應用一次,治療劑量固定 可在任意時間注射,與進餐無關 根據諾和力 (利拉魯肽 )中文說明書 本品應冷藏于 2 8 冰箱中(勿進冰箱冷凍室),不可 冷凍 首次使用后,應在 30 以下儲藏或冷藏在 2 8 冰箱 中,不可冷凍 首次使用后的效期為一個月 蓋上筆帽避光儲存 利拉魯肽注射液儲存條件 總結 利拉魯肽是人 GLP-1類似物,半衰期長,與人 GLP-1作 用類似 葡萄糖濃度依賴性降糖,高效降糖同時低血糖發生率低 直接保護 細胞 降低體重達 3.4kg 持續降低收縮壓可達 6.7mmHg 臨床使用靈活方便 Thanks

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